发病机制
发病机制：目前有相当多的证据支持韦格纳肉芽肿病是一个自身免疫性疾病，ANCA可能参与了血管的激活和损伤。如WG与抗PR3的自身抗体有强的特异关系，抗体效价与临床疾病活动性相关，并可预示复发。疾病对免疫抑制剂治疗反应良好。但也有不支持的依据。尽管在大部分WG病人血清中可检测到抗PR3的特异抗体，但仍有少部分病人ANCA阴性。其次，在受累组织中，既没有发现自身抗体，也没有自身反应性T细胞，没有发现抗PR3的免疫复合物。因此，提示即使ANCA在WG的致病中有一定作用，也不是最基本的作用。
1.ANCA致病机制
(1)ANCA与多形核粒细胞(PMN)之间的反应：PMN在被ANCA激活前需其他炎前因子的启动(primed)，在细胞表面表达很多胞浆抗原，包括PR3和MPO，使细胞获得与自身抗体相互作用的靶抗原。已启动的PMN在与ANCA相互作用后，是如何被激活的仍有争论。Kettritz认为细胞表面表达的PR3和MPO之间的交联是激活的基础，因为ANCA的F(ab’)2片段能激活已启动的PMN，而Fab片段则不能。其他作者未能证实上述发现，但发现通过抗体与Fc受体相互作用也可激活PMN，FcγRⅡa和FcγⅢRb均参与了这个过程。另外，针对β2整合素，特别是CD18的封闭抗体能抑制ANCA诱导的PMN激活。
激活的PMN可产生毒性氧基，脱颗粒释放溶酶体酶。另外，它们也可分泌炎症介质如TNFα，IL-1，IL-8和LTB4。激活的PMN黏附分子表达增加，这使PMN易于结合并穿透内皮细胞层。WG病人肾活检标本显示肾小球出现激活的PMN，且激活的PMN数目与肾功能损害的程度相关。此外，激活的PMN也出现于血液循环中，激活的程度与疾病的活动性相关。
(2)ANCA与单核细胞之间的相互作用：ANCA能激活单核细胞，使其毒性氧基，IL-8和MIP-1产生增加。激活前不需要启动，但启动能提高ANCA介导的毒性氧基的产生。
(3)ANCA与内皮细胞之间的关系：内皮细胞是否表达ANCA的靶抗原(特别是PR3)仍有争论。内皮细胞在炎前因子的刺激下，PR3表达增加，并从胞质转位到细胞膜上，使PR3能与ANCA相互作用。PR3-ANCA能诱导内皮细胞黏附分子的上调和IL-1、组织因子的表达。内皮细胞与PR3-ANCA孵育时，内皮细胞合成前列环素、PAF、IL-8增加，蛋白渗漏增加，内皮细胞凋亡、脱落和溶解。
(4)综上所述，参与ANCA相关血管炎的机制如下：
①由于局部感染而释放的细胞因子引起内皮细胞黏附分子的上调，并启动中性粒细胞和(或)单核细胞。
②循环中已启动的中性粒细胞和(或)单核细胞在其细胞表面表达ANCA抗原。
③已启动的中性粒细胞和(或)单核细胞黏附于内皮细胞，随后被ANCA激活。激活的中性粒细胞和(或)单核细胞释放毒性氧基和溶酶体酶，它们导致内皮细胞损伤，最终到坏死性炎症。
④ANCA激活的中性粒细胞和(或)单核细胞脱颗粒释放蛋白酶3和髓过氧化物酶，PR3和MPO使内皮细胞激活、损伤甚至凋亡。其次，已结合抗体的PR3和MPO作为种植抗原，在原位形成免疫复合物，然后再吸引其他中性粒细胞。
⑤ANCA激活的单核细胞产生MCP-1和IL-8，这些趋化物质的释放可扩大单核细胞和中性粒细胞募集的程度，可能导致肉芽肿形成。
2.感染 感染因素也可能导致WG：
(1)很多WG病人的初始症状与感染性疾病相似，病人常常因为呼吸道症状就诊。
(2)在WG病人中进行的支气管肺泡灌洗显示，病人通常表现为中性粒细胞肺泡炎。
(3)已知有几种感染与某些类型的血管炎相关。在人类，血管炎的发生与乙型肝炎、
丙型肝炎、Epstein-Barr病毒、parvo-B19和HIV感染相关。然而仅有不足1%的感染患者发生血管炎，提示宿主的特征决定了疾病的表达。
(4)Subra报告两例患亚急性心内膜炎的病人，C-ANCA均阳性。一例病人经抗生素治疗降低了C-ANCA的效价。另一例病人经抗生素和外科治疗使C-ANCA消失。但某些人认为，将持续感染作为血管炎的刺激剂的理论是站不住脚的：
①直到今天，气道活检标本的组织病理学研究(包括微生物的特殊染色和细菌、抗酸杆菌、真菌、支原体和呼吸道病毒的培养)都没有能够证实致病微生物的存在。
②在乙型肝炎、
丙型肝炎相关血管炎的病人中，应用免疫抑制治疗后，病情虽有显著改善，而他们携带的病毒却明显增加。
近年来，发现韦格纳肉芽肿病与两种特殊的微生物相关：微小病毒(parvovirus)B19和金黄色葡萄球菌。Stegeman发现鼻腔金黄色葡萄球菌的长期带菌与疾病的复发相关。金黄色葡萄球菌携带者复发率为无携带者的8倍。应用TMP/SMX后可降低缓解期病人上气道和鼻腔的复发。葡萄球菌产生的超抗原(SAg)可能是WG的一个重要的触发因子，SAg既可激发自身反应T细胞，也可激活自身反应性B细胞，参与血管炎的病理生理。Finkel在1例WG病人中，发现抗-B19，IgM反应持续近4年，应用巢式PCR证实为病毒血症，静脉注射免疫球蛋白，病人症状显著改善。
3.肉芽肿形成机制 在其他疾病中，肉芽肿通常是由致敏的CD4 T细胞(可产生Thl细胞因子)介导的。在WG中也出现相似的炎症，有一种假说认为，组织损伤和血管炎是否由畸变(不正常)的Thl免疫反应介导的。有几项研究支持这个假说：在WG和相关的血管炎中，细胞因子的产生有定性、定量的异常。在WG病人中，血清IL-1、IL-2、IL-6和TNF-α水平升高，循环单核细胞TNF-α的产生增加。应用反转录聚合酶联反应(RT-PCR)、原位杂交和免疫组化技术发现病人肾小球IL-1和TNF-α的产生增加。最近Ludviksson通过研究活动期WG病人的外周血淋巴细胞，发现与正常人相比，患者CD4 T细胞产生的IFN-γ水平高10～20倍，TNF-α的产生也有显著增加。相反，Th2细胞因子(IL-4、IL-5或IL-10)的水平无显著差异。 Ludviksson还观察到无论是活动期，还是缓解期，病人单核细胞IL-12的产生均增加，而IL-12为T细胞向Th1细胞(可产生IFN-γ)的基本诱导剂。
综上，当WG病人暴露于环境刺激(如感染)和(或)自体抗原诱导的过度巨噬细胞IL-12反应，引起Th1细胞因子(TNF-α、IFN-γ)产生增加，TNF-α、IFN-γ，可启动并维持肉芽肿性血管病变。此过程可被ANCA影响，ANCA可促进中性粒细胞、内皮细胞和单核细胞的激活。
临床表现
临床表现：本病发病分为急性型或隐袭型，多数患者出现全身症状：发热、倦怠、消瘦、纳差。各系统临床表现有：
1.上呼吸道征象 上呼吸道最先累及，尤以鼻症状最常见。90%患者有持续性
慢性鼻炎或鼻窦炎。鼻塞、鼻窦疾病、脓性或血性分泌物症状。严重时可出现鼻咽部溃疡、
鼻中隔穿孔、鼻梁塌陷成鞍鼻，并可有鼻咽管阻塞、中耳炎、听力下降，无腭部溃疡。该病出现全身症状前演变缓慢，很难作出诊断，鼻黏膜或鼻旁窦病变组织活检，可获得组织学诊断。
2.肺部表现 肺部受累是该病的主要症状之一。表现为咳嗽、
咯血、胸痛和活动后呼吸困难、胸膜炎、
胸腔积液。肺部X线呈多样性，为非特异性浸润阴影或结节，双侧结节多位于两肺下部，数月内可从1～2个发展到多个，结节大小不一，抗生素治疗无效。肺部X线有时可见形成空洞，但无钙化灶，无纵隔淋巴结病，这些肺部病变可自行消失或加重。此外，亦有显著肺部阴影而无临床症状的患者。少数孤立型或限制型患者，可有显著肺部或其他部位病变，但不出现肾脏损害，对药物治疗反应较好，预后较佳。
3.肾脏表现 本病80%～90%肾脏受累。早期症状不明显，尿中有红细胞及少量蛋白和管型，肾功能正常。亦有表现
肾病综合征和缓慢进行性肾小球肾炎，最终发展至终末期肾衰而无肾外疾病的活动。高血压发病率不如在结节性多动脉炎那么常见。多数患者表现快速进行性肾小球肾炎。尿蛋白质及红细胞增多，短期内出现少尿无尿和
急性肾功能衰竭。这种
急进性肾炎，肾外表现多，全身症状明显，常有发热、纳差、消瘦、白细胞增多、血沉增快，不易与结节性多动脉炎相区别。后者高血压较本病多见，以资鉴别。对
急进性肾炎疑及WG的病例应紧急肾穿刺和检测ANCA，可明确诊断并尽早使用细胞毒药，能改善病情有利预后。本病最常见的死亡原因是肾功能衰竭或肺、肾功能衰竭，死亡多数发生在全身疾病发作后的2年内；少数患者可因两侧输尿管壁受累引起阻塞狭窄发生无尿。
4.眼表现 约60%常见眼受累。可继发于化脓性鼻窦炎，扩展至骨质破坏累及眼眶造成眼部原发性肉芽肿性血管炎损害。表现为
泪囊炎，眼球突出，眼球活动受限，视力下降，海绵窦
血栓形成，结膜炎，巩膜炎，角膜巩膜溃疡，眼色素层炎，眼眶假性肿瘤和肉芽肿性角膜炎。
5.皮肤表现 皮肤血管坏死性血管炎。半数患者有红斑，皮肤坏死性溃疡结节，暴发性紫癜及坏疽。皮肤损害多累及下肢，亦可见于上肢、躯干及面部。
6.神经系统表现 1/4～1/2患者发生神经系统损害。本病神经系统表现可分为3种。
(1)神经营养血管发生坏死性血管炎引起末梢神经炎，多为单侧神经炎或对称性多神经病变。
(2)脑脊髓膜肉芽肿病变。
(3)广泛的鼻或鼻旁窦肉芽肿侵犯脑神经，多累及双侧，主要是视神经、动眼神经，其他亦可及Ⅶ、Ⅷ对脑神经受损害。
7.其他 关节疼痛或多发性关节炎较常见；心脏受累表现为心包炎、
心肌炎、顽固性
心律失常、冠状动脉病变、心肌梗死等；亦可累及消化道、造血器官和生殖器官等。
鉴别诊断
鉴别诊断：必须注意与其他具有肉芽肿性炎症、血管炎疾病相鉴别。
1.肺出血-肾炎综合征 病理学检查示体内存在抗肾小球基底膜抗体及荧光抗体检查有线状排列的IgG，这与韦格纳肉芽肿不同。
2.淋巴瘤样肉芽肿 除无上呼吸道受累外，尚有肾穿刺活检示肾小球淋巴样浸润，这些都可与本病鉴别。
3.特发性中线肉芽肿 是一种面部和上呼吸道局部破坏疾病，通过肾脏穿刺活检可与本病鉴别。
4.其他韦格纳肉芽肿 伴有
嗜酸粒细胞增多症时，还应注意与引起嗜酸粒细胞增多的许多原发病相鉴别，尤其应与过敏性肉芽肿相鉴别，后者以发热、发作性哮喘、嗜酸粒细胞增多为特征，其组织病理改变主要为嗜酸粒细胞浸润，病灶周围类上皮细胞呈放射状排列，受累的血管为中、小动脉，微动脉，静脉与毛细血管，无副鼻窦炎的临床表现和X线特征。另外，韦格纳肉芽肿的肺部症状及X线特征也与过敏性肉芽肿有显著不同。
治疗
治疗：1960年前本病多在起病后1～2年内死于肾功能衰竭或继发感染。皮质类固醇激素的应用虽可改善病情，但总病死率无显著改观。细胞毒制剂应用后，使该病病死率明显降低，预后大有改善。本病治疗目前多主张细胞毒药和皮质醇激素联合应用。治疗方案基本同MPA。用于本病治疗的细胞毒制剂有环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(Aza)、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥(瘤可宁)及氮芥等，以上药物治疗本病临床应用均有效，但以环磷酰胺疗效最好，应用最广泛，其优点为既能口服，又能静脉用，安全程度较高。
1.环磷酰胺(CTX) 在WG的疗效已属肯定。小剂量环磷酰胺(CTX) 1～3mg/(kg•d)口服能够非常有效地改善WG的预后，缓解率达90%以上，5年存活率达80%。有作者主张WG完全缓解后，环磷酰胺(CTX)维持治疗至少2年。有肾功能衰竭时可用环磷酰胺(CTX)冲击治疗，0.5～1g/m2，加入NS 100ml中静脉滴注，1h以上滴完，1个月1次。本病局限型对免疫抑制治疗反应良好。周身型，甚至表现急进性肾炎综合征者，用免疫抑制剂也可得到缓解，脱离透析。环磷酰胺(CTX)近期不良反应有消化道反应、出血性膀胱炎、骨髓抑制、脱发。远期副作用有性腺抑制、生殖泌尿系肿瘤。Talar追踪观察145例WG病人用环磷酰胺(CTX)治疗，0.5～27年(平均8.5年)，50%病人有非肾小球性血尿(其中70%膀胱镜检查示膀胱损伤)，7个病人(5%)发展成膀胱移行细胞癌，统计分析示环磷酰胺(CTX)是膀胱癌的高发因素。此7个病人中6个总环磷酰胺(CTX)剂量＞100g。故有作者提出环磷酰胺(CTX)用12周或1年后换用其他药，如硫唑嘌呤2mg/(kg•d)。
2.硫唑嘌呤(Aza) 硫唑嘌呤(Aza)毒性低，与激素合用可减少激素量，亦有人用环磷酰胺(CTX)诱导治疗一段时间后，改用硫唑嘌呤(Aza)作维持阶段的治疗。
3.环孢素(Cyclosporin A，CsA) 对大剂量激素及环磷酰胺(CTX)无反应者可试用环孢素，环孢素(CsA)治疗WG确切疗效尚需进一步观察。
使用细胞毒药需定期复查白细胞、肝肾功能，注意药物不良反应。
4.肾上腺糖皮质激素 急性重症及肾衰者可用甲泼尼龙(甲基强的松龙)0.5～1g/d冲击，连续3天，作为免疫抑制剂的辅助治疗。3天后改口服泼尼松(强的松)0.5～1mg/kg，缓解后减量，疗程3～6个月。
5.
肝素 本病在广泛血管病变的基础上可发生血管内凝血和纤维蛋白原溶解，尤其出现快速进行性肾小球肾炎时，
肝素辅助治疗能使病情改善。
6.其他 偶有报道使用广谱抗生素，
磺胺甲噁唑(
SMZ)治疗可使病情长期缓解。
血浆置换联合应用激素、环磷酰胺(CTX)治疗WG引起的新月体肾炎取得较好的疗效。
血浆置换对严重肾脏损害或严重肾外损害如肺出血以及神经系统侵犯时可能有益。
7.大剂量人血丙种球蛋白 Kool用抗T淋巴细胞免疫球蛋白治疗4例对标准治疗抵抗的眼窝内韦格肉芽肿患者，1例完全缓解，2例缓解，1例仍抵抗，故对免疫抑制剂抵抗者可试用
血浆置换加大剂量人血丙种球蛋白。
8.替代治疗 若患者发展至终末期肾衰，则应进行透析治疗。待病情稳定后进行肾移植。若移植肾复发WG，仍可用环磷酰胺(CTX)、皮质激素等药物控制。
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